伴随着国际疫情的严峻形势，新冠病毒疫苗的研制愈加紧迫。在全球范围内，一场新冠疫苗研发的国际竞赛早已激烈展开。世界卫生组织(WHO)统计数据显示，截至3月21日，全球共有51个候选疫苗在研发，其中有两家已进入临床试验阶段。
截至3月21日世界卫生组织公布的51家候选疫苗研发企业名单截图(部分) 世卫组织官网截图
美国生物科技公司Moderna在当地时间3月16日率先宣布该公司研发的mRNA疫苗开始人体试验。同一天，中国军事科学院军事医学研究院陈薇院士团队与康希诺生物股份公司(下称“康希诺”)联合开发的重组新冠疫苗(腺病毒载体)也通过了临床研究注册审评，进入I期临床试验，目前首批接种了该疫苗的志愿者已经结束了14天隔离期。
对于重组新冠疫苗研发团队而言，I期安全性试验只是万里长征的第一步。新冠病毒疫苗研发将走向何方?是否会像当年SARS疫苗研发一样因病毒忽然消失而告终?
曾参与SARS(非典)疫苗研究的中国免疫学会理事长、全军免疫学研究所所长吴玉章告诉澎湃新闻，疫苗研发至关重要的III期临床试验需要对症人群，在目前国内新增确诊病例锐减的情况下，临床试验或将在海外展开。
另一位曾参与非典疫苗研发的免疫学专家则向澎湃新闻表达了他的担忧。一方面，这次接种了疫苗的志愿者体内产生的抗体如果不能完成免疫，那么疫苗就很难通过有效性试验;即便合成了抗体，数量是否足够对抗病毒，也是未知数。
另一方面，如果病毒自然消失后，不再对人群有危险，国家很难将其列入计划疫苗;对于企业而言，为此投注成本的可能性也随之降低。
研发提速
随着新冠肺炎疫情在全球持续蔓延，各国政府和民众对疫苗的期待持续升温。
英国剑桥大学病毒学及临床微生物学教授、剑桥治疗免疫学和传染病学研究所核心研究人员拉温德拉·古普塔(Ravindra Gupta)此前接受澎湃新闻采访时表示，新冠病毒可能会像流感一样长期存在。美国范德堡大学医学中心的威廉·沙夫纳博士(Dr. William Schaffner)则认为，人类冠状病毒通常呈现季节性，新冠病毒可能会在全球温带气候地区继续保持低水平存在，在冬季再度回归。
美国艾奥瓦大学微生物学和免疫学教授斯坦利·珀尔曼(Stanley Perlman)对这一问题则持更为肯定的态度，他预计新冠病毒在今年冬季再次袭来时，新一轮的暴发会更加严重。
珀尔曼称，控制疫情的关键在于靠疫苗，如能在明年获得有效的疫苗，或能限制第二或第三轮暴发可能感染的人数。
在全球范围内，新冠疫苗研发的国际竞赛早已激烈展开。据世界卫生组织(WHO)统计，截至3月21日，全球共有51个候选疫苗在研发，其中有两家已进入临床试验阶段。
另据新华社3月30日消息，德国“痊愈”疫苗公司监事会成员弗里德里希·冯伯伦在接受媒体采访时称，该公司开发的mRNA疫苗计划于今年初夏开始临床试验，最快在年底即可投入使用。
在国内，除了已进入人体试验的腺病毒载体疫苗外，包括mRNA核酸疫苗、灭活疫苗、基因工程重组的亚单位疫苗和减毒流感病毒载体疫苗在内的四种新冠病毒疫苗研发也在紧锣密鼓地展开。
3月6日国务院联防联控机制举办的新闻发布会上，国家卫生健康委医药卫生科技发展研究中心主任郑忠伟介绍，国家科研攻关组专门设立了疫苗研发专班，沿着前述五条技术路线推进疫苗攻关工作。
疫苗企业也纷纷响应。据中国疫苗行业协会统计，早在2月上旬，全国开展新冠肺炎疫苗研制工作的会员单位已达18家。
北京科兴生物制品有限公司媒体联系人刘沛诚4月1日告诉澎湃新闻，近期该公司旗下疫苗研发企业北京科兴中维生物技术有限公司已经与相关科研院所展开密切合作，采用灭活疫苗和基因工程疫苗等多种技术路线同步开发，以期寻找最优方案。
刘沛诚介绍，该公司曾在国家支持下开展SARS冠状病毒疫苗研制工作，当年采取的技术线路是灭活疫苗，并于2004年1月19日获得国家批准进入Ⅰ期临床研究。近年来，他们先后针对人感染高致病性禽流感(H5N1)、甲型H1N1流感和EV71所致手足口病等新发、突发传染病开展了疫苗研制和相关研究，为新冠疫苗研制提供经验和基础。
重庆智飞生物制品股份有限公司(下称“智飞生物”)全资子公司安徽智飞龙科马生物制药有限公司(下称“智飞龙科马”)也是此次参与研发新冠肺炎疫苗的公司之一，他们选择的技术线路是新冠病毒重组蛋白亚单位疫苗。
早在1月底，智飞龙科马就与中国科学院微生物研究所达成战略合作意向，并签订了框架协议。
不过，智飞龙科马和微生物研究所也深知疫苗研发的诸多不确定性。智飞生物2月3日在深交所网站披露的框架协议内容明确写道：“疫苗研发临床试验周期长，易受到技术、新药申报与审批、行业政策等多方面不可预测因素的影响，最终能否成功获批上市存在一定的不确定性和风险性。”
智飞生物媒体负责人何磊对澎湃新闻表示，公司曾多次参与国家重大研发项目，积累了一些经验，此次出现新冠肺炎疫情，作为疫苗企业，积极研发是责无旁贷。
相比传统疫苗5至10年的研发周期，本轮新冠疫苗研发提速让公众倍感振奋，与此同时，疫苗的安全性和有效性越发受到关注。
在3月17日国务院联防联控机制召开新闻发布会上，中国工程院院士王军志曾表示，我国将坚持把疫苗的安全性放在第一位，按照科学规律办事，对于疫苗的上市也有着严格的法律法规和技术标准要求。
至于最终疫苗能否成功上市投产，还取决于新冠病毒在未来不同气候条件下的表现和传播方式变化。WHO紧急卫生事务项目执行主管瑞安(Michael Ryan)说道，“我们必须假设该病毒将继续具有传播的能力，因此，现在需要与它作斗争，而非寄望于它会自行消失。”
武汉志愿者接种重组新冠疫苗 受访者供图
重组新冠疫苗
新冠病毒是如何入侵人体细胞的?这是疫苗研发前首先要解答的问题。
疫情发生后不久，中科院上海巴斯德研究所研究员郝沛与军事医学研究院国家应急防控药物工程技术研究中心研究员钟武、中科院分子植物科学卓越创新中心研究员李轩合作，于1月21日在《中国科学：生命科学》发文揭示了新型冠状病毒的进化来源和传染人的分子作用通路。
澎湃新闻从这份研究中了解到，新型冠状病毒由四个结构蛋白组成，分别为包膜蛋白、膜蛋白、核衣壳蛋白和刺突蛋白，其中刺突蛋白(Spike)也叫S蛋白，暴露在病毒的最外层，可与人体细胞的受体蛋白结合，介导病毒感染细胞。
在郝沛等人的论文中，研究者发现新型冠状病毒Spike蛋白中与人体ACE2蛋白结合的5个关键氨基酸有4个发生了变化。
2月19日，西湖大学周强研究团队在论文预印本网站BioRxiv发文，首次公布了新冠病毒受体ACE2的全长结构。“如果把人体想象成一间房屋，把新冠病毒想象成强盗，ACE2就是这间房屋的‘门把手’;S蛋白抓住了它，病毒从而长驱直入闯进人体细胞。”西湖大学特聘研究员陶亮此前向澎湃新闻介绍。
正因如此，S蛋白作为新冠病毒作恶的“凶器”，成为多种疫苗技术路线瞄准的突破口。
自1月26日抵达武汉以来，由中国工程院院士、军事科学院军事医学研究院研究员陈薇领衔的科研团队持续开展疫苗研制应急科研攻关，并于3月16日晚间获批正式进入临床试验。
澎湃新闻获得的《重组新型冠状病毒疫苗(腺病毒载体)临床研究招募启事》(下称《启事》)显示，重组新型冠状病毒疫苗临床研究首批108名志愿者的招募条件为18至60周岁之间、无新冠肺炎病史或感染史和疫苗接种过敏史的健康成人。入选的志愿者们将被分为低、中、高三个剂量组，接种后接受14天的集中观察疗养。
何为重组新冠病毒疫苗?研发者陈薇院士曾用“移花接木”来解释其原理，即在“学习”病毒的前提下，对病毒进行“手术”，改造出一个需要的载体病毒(即疫苗)，注入人体后产生免疫。
中国细胞生物学会科普工作委员会主任委员、上海交大医学院上海市免疫学研究所研究员李斌在接受媒体采访时称，用来做疫苗的腺病毒载体颗粒本身不会使人体致病，将其作为载体，好比把腺病毒作为卡车，来装上其他病毒的部件，也就是抗原;当把载有S蛋白的腺病毒载体疫苗注射入人体后，免疫系统会识别出该病毒抗原，产生抗病毒免疫反应。
此后，如果人体被新冠病毒感染，有记忆的免疫系统会立即识别出来，产生能与这个病毒抗原蛋白结合的抗体，阻挡S蛋白与受体ACE2的结合，病毒也就不再能入侵人体细胞了。
澎湃新闻注意到，早在2017年10月，陈薇团队也曾将上述技术路线应用在埃博拉病毒疫苗研发中，并获当时国家食药监总局新药注册批准，联合研发公司也是康希诺。
不过，国产埃博拉疫苗后续并未投入大规模使用。据财新报道，康希诺对此的解释是该疫苗作为应急使用及国家储备，全球库存及应急用途市场有限，因而不会产生重大的商业贡献。
志愿者与重组新冠疫苗研发者陈薇院士(左)合影 受访者供图
美国方案
与腺病毒载体疫苗相同，mRNA疫苗的突破口也是S蛋白。
mRNA，也称信使RNA，是由DNA的一条链作为模板转录而来的一类单链核糖核酸，它们携带遗传信息，能指导蛋白质合成。
与传统的灭活或减毒疫苗不同，mRNA疫苗将病毒致病的mRNA片段通过生物学手段注入到人体内，人体细胞根据病毒的RNA编码直接翻译成蛋白质，形成免疫反应，从而合成抗体。
目前在美国已进入人体试验的mRNA-1273疫苗是由Moderna公司与美国国家过敏和传染病研究所(NIAID)疫苗研究中心(VRC)的研究人员联合开发。
Moderna公司3月16日发布的公告称，I期临床试验将提供有关mRNA-1273的安全性和免疫原性(编者注：免疫原性是指疫苗激发人体免疫反应的能力)的重要数据，并为此招募45名18-55岁的健康成人志愿者。
就在同一天，美国国立卫生研究院(NIH)宣布已对mRNA-1273的I期临床试验的首位参与志愿者完成疫苗接种。此时，距离这款疫苗选择序列仅过去63天。
值得注意的是，mRNA-1273跳过了动物实验，直接进行人体试验。对此，Moderna公司首席医学官Tal Zaks的解释是：“我不认为在动物模型中证明这一点，是将其用于临床试验的关键途径，美国国立卫生研究院的科学家正在并行开展非临床研究。”
据《财经》杂志报道，常规疫苗开发时，因注重安全性，动物实验通常要花去至少半年到一年的时间。
疫情之下，跳过动物实验显然能为mRNA疫苗节省大量时间。李斌推测，“他们可能没做动物感染实验，推测是利用公司已有的mRNA疫苗平台开发，把新冠病毒的S蛋白换了上去。”
Moderna公司还在公告中透露，如果mRNA-1273疫苗被证明是安全的并具有预期的收益，公司将扩大生产能力，以达到每个月生产数百万剂的份量，确保尽快广泛地供应疫苗。
Moderna公司的底气来源于此前他们已证实了6种针对病毒的预防疫苗，包括甲型H10N8禽流感病毒、H7N9型禽流感病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、基孔肯雅病毒(CHIKV)、人偏肺病毒和副流感病毒3型(hMPV/PIV3)和巨细胞病毒(CMV)的I期阳性数据。
美国Moderna公司3月16日发布I期临床试验公告 Moderna公司官网截图
学界隐忧
与Moderna公司的雄心相对的，是来自学界的隐忧。
3月16日，复旦大学基础医学学院和美国纽约血液中心的病毒学教授姜世勃在国际学术期刊《自然》发表题为《不要急于部署无充分安全保证的COVID-19疫苗和药物》的观点文章，呼吁重视新冠疫苗开发中的安全问题，他写道：“虽然情况紧急，但安全永远是第一位的。”
在姜世勃看来，坚持标准的研发流程是保护人类健康的关键，在允许新冠疫苗用于人类之前，监管机构必须通过一系列病毒株和一个以上的动物模型，对其安全性进行评价，“不仅如此，监管机构还应看到强有力的临床前证据，证明实验性疫苗能够预防感染——即使那可能意味着需要等待几周甚至几个月来获得适用的动物模型。如此投入时间是值得的。对SARS病毒的研究表明，令人担忧的免疫反应可见于雪貂和猴子，但是未见于小鼠。”
一位曾参与过非典疫苗研发的业内专家也向澎湃新闻表达了同样的观点。他透露，在此前的研究中，以腺病毒作为疫苗载体时，出现过一些严重甚至长期副作用的产生。
姜世勃也在文章中举例，针对另一种冠状病毒——猫传染性腹膜炎病毒开发的疫苗曾增加了猫罹患该疾病的风险。他呼吁，监管机构必须继续要求疫苗开发者检查动物研究中的潜在有害反应，而且先对健康的人类志愿者进行谨慎评估，先了解其是否对任何冠状病毒有抗体，才能招募参加疫苗安全性试验。
前述专家向澎湃新闻表示，就目前的疫苗研发水平而言，技术线路已不存在困难，攻坚的核心在于确认：注射新冠疫苗后，体液免疫(即B细胞免疫)是否会发生。
他介绍，在非典疫苗研发并投入试验的过程中，研究人员曾发现存在T细胞介导的免疫应答，即T细胞受到抗原刺激后，分化、增殖、转化为致敏T细胞，当相同抗原再次进入机体，致敏T细胞和其释放的细胞因子协同杀“敌”。
在本次重组新冠疫苗的临床试验中，志愿者接种后半年内，医学团队会定期对其进行多次随访，看是否有不良反应，以及体内是否产生抗S蛋白特异性抗体。
“如果抗体本身不能完成免疫，那么疫苗的有效性试验就很难通过了”，在前述专家看来，当务之急应该加强对病毒本身的认识研究，摸清免疫应答发生的部位。此外，他还提醒，即便合成了抗体，数量是否足够对抗病毒，也是未知数。
而病毒的不断发展和变化也为疫苗研发增添了难度系数。17年前，SARS在其出现次年的夏天悄然消失，之后再无踪迹，也一定程度上导致了疫苗的后期试验无法进行。
另一位参与过非典疫苗研发的免疫学专家告诉澎湃新闻，一旦病毒自然消失后，不再对人群有危险，国家很难将其列入计划疫苗。对于企业而言，没有发病人群，意味着接种需求小回报率低，为此投注成本的可能性也随之降低。
曾参与过非典疫苗研发的中国免疫学会理事长、全军免疫学研究所所长吴玉章告诉澎湃新闻，疫苗研发至关重要的III期临床试验需要对症人群，在目前国内新增确诊病例锐减的情况下，临床试验或将在海外展开。
吴玉章说，即使疫苗上市后，也仍要对进行IV期临床试验，即对疫苗的安全性和有效性进行持续监测与后续研究，“只有人群中大范围使用后，有些新药的副作用或能显现出来。”对此，吴玉章呼吁公众保持耐心，谨慎期待，同时尊重科学规律。
姜世勃认为，若不花时间充分理解相关安全风险，贸然进行疫苗和药物测试，可能会给疫情蔓延的当下和未来带来不可预见的困难，“尽管形势紧急，还是应三思而后行。”